吗啡(morphine),是阿片类毒品的一种。1806年,德国化学家泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出吗啡,并以希腊梦神Morpheus的名字将其命名。其衍生物盐酸吗啡是临床上最常用的镇痛剂,有极强的镇痛作用。然而,吗啡具有易成瘾这一危害极深的副作用。长期使用吗啡的患者会产生严重的依赖性,如果停止用药一段时间,会产生焦虑、抑郁等戒断反应[1, 2]。这些戒断反应会驱使患者使用更多吗啡,形成恶性循环。
图片来源:Free Malaysia Today
神经生物学相关研究表明,外侧缰核(Lateral habenula, LHb)编码各类成瘾药物戒断反应引起的负面情绪[3]。但是,对于吗啡等阿片类物质如何通过影响LHb正常功能进而诱发戒断反应相关负面情绪,我们知之甚少。
缰核在大脑中的位置
图片来源:BrainPost
2019年6月17日,《Nature Neuroscience》杂志在线刊登了瑞士洛桑大学Manuel Mameli?教授的最新重要工作[4],他们发现吗啡戒断诱发投射到中缝核的LHb神经元产生依赖于肿瘤坏死因子α(TNF-α)的突触可塑性,从而降低这些神经元兴奋性输入的传递效率,进而引起机体负面情绪。该研究首次揭示吗啡戒断诱发负面情绪的分子、环路机制,极大提高了我们在吗啡成瘾领域的认知。
Manuel Mameli?教授
图片来源:University of Lausanne
结果
1.吗啡戒断诱发LHb神经元产生投射特异性突触抑制
过去的研究表明,LHb的兴奋性输入功能异常引起机体产生抑郁、成瘾等负面情绪[3]。为探究吗啡戒断产生负面情绪的神经机制,需研究吗啡戒断对LHb兴奋性输入的影响。作者引入纳洛酮(Naloxone)介导的吗啡戒断范式,膜片钳电生理记录外侧LHb(LatLHb)与内侧LHb(MedLHb)神经元的自发兴奋性突触后电流(sEPSC)。他们发现吗啡戒断小鼠的MedLHb神经元AMPA受体介导的sEPSC幅度与NMDA受体介导的sEPSC幅度的比值(AMPAR/NMDAR ratio)显著降低,而LatLHb神经元无此现象(图1a)。
MedLHb神经元有两个重要下游——中缝核(raphe)与腹侧被盖区(VTA)[5]。然而,只有投射到中缝核的MedLHb神经元的AMPAR/NMDAR ratio显著降低(图1b-c)。以上结果表明,吗啡戒断诱发投射到中缝核的MedLHb神经元产生长时程抑制(LTD),导致兴奋性输入的传递效率显著降低。
图1 吗啡戒断诱发LHb神经元产生投射特异性突触抑制
2.吗啡戒断诱发突触可塑性的相关细胞因子
上文已知,吗啡戒断可诱发突触可塑性,那么,其分子机制如何呢?近期研究指出,可卡因、吗啡戒断会激活小胶质细胞并引起TNF-α等炎症因子释放,产生炎症反应[6, 7]。于是,作者就此展开相关研究。
他们再次引入纳洛酮(Naloxone)介导的吗啡戒断范式,发现吗啡戒断导致MedLHb小胶质细胞分子标志IBA1和CD68的表达水平显著降低,小胶质细胞的体积显著减小,TNF-α释放水平显著提高(图2a-e)。为证实TNF-α在吗啡戒断引起MedLHb突触可塑性中的作用,作者电生理记录对照组小鼠MedLHb神经元,发现加入TNF-α后,AMPAR/NMDAR ratio显著降低;而电生理记录吗啡戒断小鼠MedLHb神经元,加入TNF-α后,AMPAR/NMDAR ratio不变(图2f-g)。以上结果表明,吗啡戒断通过引起TNF-α释放诱发MedLHb神经元产生抑制性可塑性。
图2 吗啡戒断通过TNF-α诱发突触可塑性
3.TNF-R1参与吗啡戒断诱发的突触可塑性
然后,作者探究TNF-α下游的功能。相关研究显示,TNF-α通过其受体TNF-R1行使功能[8]。于是,作者在Tnfr1fl/fl小鼠的LHb双侧注射AAV-Cre以敲除TNF-R1(图3a-c),发现吗啡戒断后,这些小鼠LHb神经元AMPAR/NMDAR ratio不再降低(图3d),表明TNF-R1在吗啡戒断诱发突触可塑性过程中具有必要性,进一步阐释了TNF-α的必要性。
图3 TNF-R1参与吗啡戒断诱发的突触可塑性
4.TNF-R1参与吗啡戒断诱发的负面情绪
最后,是功能方面的验证。为探究投射到中缝核的MedLHb神经元是否参与吗啡戒断引起的负面情绪,作者引入社交偏好范式。他们在小鼠中缝核注射逆行表达的HSV-Cre,在LHb双侧注射AAV-DIO-hM4Di(图4e)。正常状态下,在社交偏好范式中,小鼠会偏向于有小鼠的一侧(图4f, g, i中S一侧)。而腹腔注射CNO化学抑制投射到中缝核的MedLHb神经元后,小鼠社交偏好性减弱(图4f),表现出负面情绪。
接着,作者继续引入吗啡戒断范式。他们发现吗啡戒断小鼠的社交偏好性显著降低,且其社交偏好性与MedLHb神经元的AMPAR/NMDAR ratio呈正相关(图4g-h)。通过上文方式敲除LHb的TNF-R1后,小鼠社交偏好性不变(图4i)。
综上所述,投射到中缝核的MedLHb神经元与负面情绪的产生密切相关,且吗啡戒断引起的负面情绪依赖于细胞因子TNF-α的释放。
图4 TNF-R1参与吗啡戒断诱发的负面情绪
总结
吗啡是临床上最常用的镇痛剂,但具有成瘾性。其成瘾性重要因素之一即吗啡戒断反应,长期脱离吗啡作用的患者会产生抑郁、焦虑等负面情绪,导致严重复吸现象。但是,对于介导吗啡戒断反应的相关脑区及其分子、环路机制,我们尚未可知。本篇文章结合膜片钳电生理、化学遗传学、行为学以及基因条件敲除等方法,发现吗啡戒断会引起TNF-α释放,TNF-α作用于投射到中缝核的MedLHb神经元从而引起突触可塑性变化,对这些神经元的兴奋性输入产生长时程抑制。这项研究阐释了吗啡戒断的分子、环路机制,为临床解决吗啡镇痛产生的副作用提供有力支持!
洛桑大学通过化学遗传学、电生理、行为学、基因敲除等技术手段阐释介导吗啡戒断带来负面情绪的分子、环路机制。和元病毒库中有丰富多样的病毒载体,其中包含文中所用多种相关病毒,质量严格把关,经由多实验组验证,欢迎大家选购!
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参考文献
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[2].Goeldner, C., et al., Impaired emotional-like behavior and serotonergic function during protracted abstinence from chronic morphine. Biol Psychiatry, 2011. 69(3): p. 236-44.
[3].Meye, F.J., et al., Neural circuit adaptations during drug withdrawal - Spotlight on the lateral habenula. Pharmacol Biochem Behav, 2017. 162: p. 87-93.
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[5].Pollak Dorocic, I., et al., A whole-brain atlas of inputs to serotonergic neurons of the dorsal and median raphe nuclei. Neuron, 2014. 83(3): p. 663-78.
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